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“变构药物”将在未来拓宽人类新药研发的边界——因为人体内高达85-90%的蛋白质是“不可成药的”靶点，开发药物难度很高，而变构药物正以其独特的作用机制另辟蹊径，解决药物设计难题。

(相关资料图)

这项国际前沿技术，当前的研发水平如何？市场竞争激烈吗？基金又有怎样的独特观点呢？本文与您共同探讨。

目

录

1. 变构调节的概念和功能

2. 变构药物及典型案例

3. 相关公司及融资情况

4. 基金观点

01

变构调节的概念和功能

变构调节（Allosteric regulation）是指小分子化合物与蛋白分子底物活性位点（“正构位点”）以外的其他位点（“变构位点”）特异性结合，引起蛋白分子构象变化、从而改变蛋白的活性（抑制或激活）的一种调节方式。

图表1 变构调节示意图

变构效应在细胞生命过程中普遍存在，包括分子间非共价相互作用、共价修饰（磷酸化、乙酰化，点突变等）、细胞环境（温度、辐射、pH等）和光诱导反应等。反馈抑制是指催化代谢途径中最初反应的蛋白活性受其途径最终产物特异抑制的现象。在产物累积过多时，通过停止其物质的合成，使细胞内的浓度保持适合于生理条件的水平。

图表2 反馈抑制示意图

在制药领域，蛋白的变构失调也与许多疾病密切相关，如癌症、精神障碍、代谢、免疫疾病等，因此变构效应及其在药物设计中的应用正越来越得到研究者的关注。

相对于传统的小分子正构靶向药物，变构药物具有几个显著优势：

1

变构位点比起长期进化选择后的正构功能位点保守性更低，从而变构调节剂具有更好的亚型选择性，有利于减少药物的副作用；

2

某些蛋白与其天然底物结合能力太强，或者正构位点的口袋过于平滑导致正构药物难以设计（即“不可成药靶点”），开发变构药物就成为可能的选项；

3

变构药物与正构药物作用于靶点的不同位点，基于不同的作用机制发挥药效，这使变构调节剂有可能克服获得性耐药；

4

正构药物往往起抑制靶蛋白活性的作用，而变构药物通过对变构位点的调节既可实现抑制作用，也可以实现激活作用，在药物机制上的选择更加多样化。

02

变构药物及典型案例

据统计，截止2020年末，美国FDA及中国NMPA合计批准了89个小分子靶向药物，其中激酶的抑制剂占了绝大部分。

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图表3 FDA和NMPA批准的小分子靶向药（截至2020年12月）

，其中包括4个MEK1/2抑制剂，3个mTOR抑制剂及2个IDH1/2抑制剂。此外，2021年FDA新批准的小分子靶向药物中，又包含了2个变构抑制剂分子，

图表4 已上市的靶向变构抑制剂汇总

下面以Asciminib的分子设计并结合BCR-ABL的结构，对其变构调节的作用机制做简单的介绍。

BCR-ABL是指位于9号染色体的ABL基因与位于22号染色体的BCR基因相互易位，形成BCR-ABL融合基因。融合后的BCR-ABL由于高度的酪氨酸激酶活性产生了抗凋亡功能，也是慢性粒细胞白血病主要的发病机制。

图表5 BCR-ABL1融合激酶持续激活调控示意图

为了更好的解决耐药问题，诺华通过模拟天然ABL激酶肉豆蔻酰N端肽的功能开发了变构抑制剂Asciminib。该分子与激酶结构域C端肉豆蔻酰空缺变构位点结合，使得SH3和SH2结构域交联到激酶结构域，将ABL1激酶由活性致癌状态转变为“封闭”失活非致癌状态，重新稳定了ABL1激酶的自抑制构象，从而发挥抗肿瘤作用。

图表6 正构抑制剂Nilotinib与变构抑制剂Asciminib结合BCR-ABL的晶体结构示意图

03

相关公司及融资情况

自2020年以来，变构药物赛道的融资和并购事件逐渐变得活跃，VC风投公司也纷纷下注研发变构药物的生物技术企业。2020年也被称为变构药物爆发元年。

图表7 近两年变构抑制剂相关公司融资统计

04

上海生物医药基金观点

，但其面向海量未开发靶点的强大潜力仍然吸引了大量新玩家进入，尝试用各种方法解决以上问题。我们观察到，以解决变构药物由来已久的位点发现与先导化合物发现/优化问题，实现变构药物从早期研发 (0到1) 到加速成药（1到10）的突破。我们相信变构药物技术的持续发展将会极大的拓宽人类新药研发的边界。

参考文献

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[5].医药魔方：BCR-ABL1变构抑制剂，开启靶向治疗新篇章

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[7].CADD谈药：上市靶向药中的变构抑制剂

[8].医药魔方数据库

[9].点石资本：2020变构药物爆发元年，AI+变构技术重塑难成药靶点的新药研发

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